Ο Γεώργιος Γεμιστός γεννήθηκε στην Κωνσταντινούπολη μεταξύ του 1355 και του 1360 και πέθανε στον Μυστρά το 1452. Γόνος σημαντικής και εύπορης οικογένειας διέθετε τα οικονομικά μέσα ώστε να αποκτήσει στέρεες γνώσεις της κλασικής παιδείας, αλλά και να ταξιδέψει με σκοπό να ικανοποιήσει τις βαθύτερες ανησυχίες του. Επισκέφθηκε την Αυλή του σουλτάνου Μουράτ στην Ανδριανούπολη το 1380, που είχε καταστεί κέντρο ανεξιθρησκίας και κοινός τόπος για διανοούμενους από την ευρύτερη περιοχή της Ανατολής. Εκεί παρακολούθησε τις παραδόσεις του Ιουδαίου πολυθεϊστή Ελισσαίου και μυήθηκε στις δοξασίες του Ζωροάστρη. Αυτή η περίοδος της ζωής του εξακολουθεί να παραμένει ομιχλώδης. Με την επιστροφή του στην Κωνσταντινούπολη άρχισε να διδάσκει φιλοσοφία –πρώτος γνωστός μας μαθητής του ήταν ο Μάρκος Ευγενικός– έχοντας παράλληλα σοβαρές επιφυλάξεις όσον αφορά τον τρόπο διακυβέρνησης του κράτους και την κυρίαρχη θέση της Εκκλησίας στη ρύθμιση της κοινωνικής ζωής. Θεωρούσε μάλιστα ότι οι δύο αυτοί πόλοι ήταν κατεξοχήν υπεύθυνοι για την παρακμή της Αυτοκρατορίας. Οι θέσεις του Πλήθωνος προξένησαν ανησυχία στους εκκλησιαστικούς κύκλους και ο αυτοκράτορας Μανουήλ Β΄ Παλαιολόγος για να τον προστατεύσει από μία επικείμενη ανοικτή ρήξη με την Εκκλησία, τον παρότρυνε να μετοικήσει στον Μυστρά.
Ο Γεμιστός εγκαταστάθηκε στον Μυστρά, μάλλον το 1407, όχι σαν απλός δάσκαλος της φιλοσοφίας, αλλά και ως διανοούμενος που πάσχιζε με κάθε τρόπο να ανατρέψει την επερχόμενη καταστροφή της Αυτοκρατορίας.
Κατά τη διαμονή του στον Μυστρά αφοσιώθηκε στη διδασκαλία, αλλά και στη συγγραφή έργων τόσο με φιλοσοφικό όσο και με πολιτικό περιεχόμενο. Το σημαντικότερο από αυτά έφθασε ώς τις μέρες μας αποσπασματικά, καθώς ο Γεώργιος Σχολάριος με το που ανήλθε στον πατριαρχικό θρόνο (1453) διέταξε την καταστροφή του «δια πυρός», αναβιώνοντας έτσι πρακτικές του παρελθόντος που παραπέμπουν στον Πορφύριο και άλλους. Πρόκειται για το Νόμων συγγραφή, ένα ολοκληρωμένο «σύνταγμα» του ιδανικού κράτους, σύμφωνα με το όραμά του, στο οποίο θίγονται ζητήματα ηθικής, θρησκείας, φιλοσοφίας και πολιτικής. Είναι προφανές ότι ο Πλήθων επιδιώκει να τονίσει τη συγγένεια του πονήματός του με τους Νόμους του Πλάτωνος και δεν είναι τυχαίο ότι για να εξάρει ακόμη περισσότερο την ελληνικότητά του επιλέγει το ψευδώνυμο Πλήθων, το οποίο στη συνέχεια καθιερώθηκε ως προσωνύμιο.
Πρέπει να θεωρούμε βέβαιο ότι η λειτουργία της «Σχολής» του Πλήθωνος υποστηρίχθηκε από μία «κοινή» βιβλιοθήκη των μελών της «φατρίας» αυτής, όπως την αποκαλούσε ο Σχολάριος. Άλλωστε τα περισσότερα μέλη του κύκλου του ήταν και αντιγραφείς, διέθεταν προσωπικές συλλογές βιβλίων, όπως ο Τριβώλης, ο Αποστόλης και ο Βησσαρίων βέβαια. Επιπλέον το συγγραφικό και πολυσχιδές έργο του Πλήθωνος απαιτούσε την πρόσβαση σε πολλά αρχαία κείμενα και με διαφορετικό περιεχόμενο. Πλατωνικά και αριστοτελικά έργα, αλλά και αυτά του Επικτήτου (στα οποία στηρίχθηκε για τα συγγράμματά του Νόμων συγγραφή και το «Περί ων Αριστοτέλης προς Πλάτωνα διαφέρεται»), όπως και κάποια βιβλία με τις θεωρίες του Ζωροάστρη, στα οποία βασίστηκε για να γράψει, αυτός μόνο από όλους τους βυζαντινούς συγγραφείς, τις δύο πραγματείες του γύρω από τον Ζωροαστρισμό. Σε βιβλιακό υλικό στηρίχθηκαν και τα σχόλιά του σε πολλούς αρχαίους συγγραφείς, όπως λ.χ. στους: Ξενοφώντα, Αριστόξενο, Θεόφραστο, Πορφύριο, Πολύβιο, Πλούταρχο, Διόδωρο, Στράβωνα, Πτολεμαίο και άλλους. Επίσης ο Πλήθων έτρεφε ζωηρό ενδιαφέρον και για την αστρονομία και γύρω από τον τομέα αυτόν είχε συζητήσει εκτενώς και με τον Βησσαρίωνα.
Τέλος, να επισημάνουμε ότι συμμετείχε στην ακολουθία του αυτοκράτορα Ιωάννη Η΄ Παλαιολόγου και στην ελληνική αντιπροσωπεία της Συνόδου της Φερράρας-Φλωρεντίας για την Ένωση των δύο Εκκλησιών (1438-1439). Κατά την παραμονή του στη Φλωρεντία το 1439 συνέγραψε το «περί ων Αριστοτέλης προς Πλάτωνα διαφέρεται», που αποτέλεσε έναυσμα για την πολύχρονη διαμάχη μεταξύ των υποστηρικτών του Πλάτωνα και του Αριστοτέλη, στο Βυζάντιο και στην Ιταλία. Στον λόγο του Πλήθωνα άλλωστε οφείλεται η αναγέννηση των πλατωνικών σπουδών στην Ιταλία, με επακόλουθο την Ίδρυση της Πλατωνικής Ακαδημίας στη Φλωρεντία, το 1459, από τον Marsilio Ficino, τον Pico della Mirandola και τους άλλους οπαδούς της πλατωνικής σκέψης (Masai, Pléthon · Βιβλ. ΙΙΙ, 444-448).